Гемцитабин-Келун-Казфарм

Гемцитабин
Келун-Казфарм

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного препарата

ГЕМЦИТАБИН-КЕЛУН-КАЗФАРМ

Регистрационный номер: ЛП-005529

Торговое наименование: Гемцитабин-Келун-Казфарм

Международное непатентованное наименование (МНН): Гемцитабин

Лекарственная форма:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон с лиофилизатом содержит:

Вещество	Количество
Вещество	200 мг	1000 мг
Действующее вещество:
Гемцитабина гидрохлорид (эквивалентно гемцитабину)	227,75 мг (200,00 мг)	1138,75 мг (1000,00 мг)
Вспомогательные вещества:
Маннитол	200,00 мг	1000,00 мг
Натрия ацетат тригидрат	12,50 мг	62,50 мг
1 М раствор натрия гидроксида	q.s. до рН 2,7 – 3,3
1 М раствор хлористоводородной кислоты	q.s. до рН 2,7 – 3,3

Описание

Лиофилизат белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антиметаболит.

Код АТХ: L01BC05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).

При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40 % пациентов клиническое улучшение, а у 10-15 % пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед: 23 % пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69 %. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика

Максимальные значения концентрации гемцитабина в плазме (от 3,2 до 45,5 мкг/мл), достигаются через 5 минут после окончания инфузии. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что объем распределения в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются гемцитабин ди- и трифосфаты.

Гемцитабин быстро выводится из организма почками в основном в виде неактивного метаболита 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридина. Менее 10 % введенной в/в дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного гемцитабина. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола.

Период полувыведения колеблется от 42 минут до 94 минут. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5 – 11 часов от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания к применению

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-BОЗ);
Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);
Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов;
Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки;
Рак желчевыводящих путей;
Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием.

Способ применения и дозы

Гемцитабин-Келун-Казфарм вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение и скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический) в качестве терапии первой линии.

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела или 1200 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в дозе 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом:

В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² площади поверхности тела внутривенно капельно в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточников, мочеиспускательного канала).

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² площади поверхности тела наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата – 800 – 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия:

Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином из расчета AUC в дозе 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата 1000 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)

Комбинированная терапия с цисплатином:

При местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной лучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² площади поверхности тела с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1 – 2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² площади поверхности.

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином:

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Абсолютное количество гранулоцитов (х 10⁹/л)	Количество тромбоцитов (х 10⁶%)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1 и	> 100	100
0,5-1 или	50 — 100	75
< 0.5 или	< 50	Отложить введение

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом.

Абсолютное количество гранулоцитов (х 10⁹/л)	Количество тромбоцитов (х 10⁶%)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
≥ 1,2 и	> 75	100
1 – 1,2 или	50 — 75	75
0,7 – 1 и	≥ 50	50
< 0,7 или	< 50	Отложить введение

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином.

Абсолютное количество гранулоцитов (х 10⁹/л)	Количество тромбоцитов (х10⁶%)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1,5 и	≥ 100	100
1 – 1,5 или	75 — 100	50
< 1 или	< 75	Отложить введение

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациентов и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Данные, позволяющие предположить необходимость коррекции дозы Гемцитабин-Келун-Казфарм у пожилых пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Следует с осторожностью применять Гемцитабин-Келун-Казфарм у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушением функции печени и почек в связи с отсутствием достаточных данных из клинических исследований по применению препарата у данной категории пациентов.

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети:

Гемцитабин-Келун-Казфарм изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1000 мг – в не менее, чем 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Разведение гемцитабина до концентраций, превышающих 40 мг/мл, может приводить к неполному растворению, которого следует избегать.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно руководству по безопасному обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.

Меры предосторожности при обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами

При приготовлении и обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами нужно соблюдать соответствующие меры предосторожности. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должно проводиться обученным квалифицированным персоналом, обладающим знаниями об используемых препаратах. Данная процедура должна проводиться в специально предназначенной зоне. Следует применять соответствующие средства защиты для глаз, одноразовые перчатки, маску для защиты лица и одноразовый фартук. Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать случайного попадания лекарственного препарата в глаза. В случае непредвиденной контаминации глаз необходимо немедленно тщательно промыть обильным количеством воды. Любые отходы и неиспользованный препарат должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10 %); часто (> 1 % до <10 %); нечасто (>0.1 % до <1 %); редко (> 0.01 % до < 0.1 %); очень редко (< 0.01 %).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, лейкопения и тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная сонливость, бессонница; нечасто – нарушение мозгового кровообращения; очень редко – синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечная недостаточность аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – отёки, периферические отёки; редко – снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко – синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко — отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (АЛТ) и аланинаминотрансферазы (АСТ)) и щелочной фосфатазы; часто — диарея, запор, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, повышение концентрации билирубина; нечасто – гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко – ишемический колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – аллергические кожные высыпания легкой степени, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто — зуд, повышенная потливость; редко — язвы, образование везикул, шелушение, кожные реакции тяжелой степени, включая десквамацию и буллёзное поражение кожи; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гематурия и протеинурия легкой степени; нечасто — почечная недостаточность; редко — повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитикоуремическом синдроме.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто — повышение температуры тела, озноб, астения; редко – реакции в месте инъекции преимущественно легкой степени.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко. Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими видами терапии).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия – 5,7 %, тромбоцитопения – 5,3 %, нейтропения – 31,3 %.